ENKTL门冬酰胺合成酶的表达及以门冬酰胺酶为基础化疗方案的疗效分析

【摘要】第一章以门冬酰胺酶为基础的化疗方案治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL的疗效分析[研究背景]结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ExtranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype,ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的亚型。目前认为EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)感染可能与其发病密切相关；其病理特征性表现为弥漫坏死的背景上有血管中心性病变,ENKTL的典型免疫表型为CD2+、CD56+、细胞表面CD3-和胞浆CD3(CD3ε)+。临床上原发病灶多为鼻腔、鼻咽部,局部病变可播散至胃肠道、皮肤、骨髓等处。ENKTL的发病率较低,尤其在欧美的发病率更低,大部分现有数据都来源于回顾性分析,因此目前国际上对于ENKTL的治疗尚无标准方案。ⅠE和ⅡE期ENKTL患者对放疗非常敏感,但CHOP或CHOP样方案联合放疗在很多临床试验中的优势并不明显,反而会加重患者的负担,所以是否同时进行化疗存在争议。这种现象可能是由于ENKTL高表达由多药耐药基因(Multidrugresistance,MDR)编码的P_糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),导致细胞内药物浓度降低而使药效减弱或丧失,细胞因此产生耐药性。左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase,L-ASP)为不依赖于P-gp、拥有独特的抗肿瘤作用机制的药物,能水解并消耗血清中肿瘤细胞的门冬酰胺,导致肿瘤细胞DNA和蛋白质合成受阻,最终细胞凋亡。大量的研究显示以门冬酰胺酶为基础的化疗方案给ENKTL的患者带来了新的希望。[目的]探讨以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗方案加入放疗是否可以改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效。[方法]本研究回顾性地分析了中南大学湘雅医院和中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院2008年5月～2013年5月5年间100例ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的诊治情况,比较了RT(单纯放疗)组、RT+CHOP(CHOP或CHOP样化疗方案联合放疗)组和RT+ASP(以门冬酰胺酶为基础的化疗方案联合放疗)组的近期疗效和远期疗效。[结果]RT组和RT+CHOP无论是在近期疗效还是远期疗效上均无统计学差异。RT+ASP组的总反应率(87.6%)与RT组(66.6%)和RT+CHOP组(64.5%)相比,P值分别为0.042和0.015,统计学分析有显著性差异。总体而言,RT+ASP组的无进展生存(Progression-freesurvival,PFS)率明显高于RT和RT+CHOP组(P值分别为0.048和<0.000)；RT+ASP组的1年总生存(overallsurvival,OS)率(70.1%)明显高于RT+CHOP组(38.7%)(P=0.0047),但和RT组(47.6%)无统计学差别；RT+ASP组的1年PFS率(54.1%)明显高于RT组(28.6%)和RT+CHOP组(22.6%)(P值为0.0498和0.0054)。[结论]CHOP或CHOP样化疗方案加入放疗后并没有改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效,而以门冬酰胺酶为基础的化疗方案加入放疗后明显优于放疗或CHOP及CHOP样方案联合放疗,能够有效改善ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的疗效。第二章ENKTL门冬酰胺合成酶表达水平与门冬酰胺酶疗效的关系[研究背景]正常细胞可以通过门冬酰胺合成酶自身合成门冬酰胺,而急性淋巴细胞白血病、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤等肿瘤细胞因门冬酰胺合成酶表达低,不能合成内源性门冬酰胺,只能依赖外源性的门冬酰胺。L-ASP的抗肿瘤作用机制为把血清中的门冬酰胺水解成门冬氨酸和氨,导致肿瘤细胞DNA和蛋白质合成受阻,增殖受抑制,继而坏死。先前的临床研究中,RT+ASP组治疗后只有23例患者达到了完全缓解(Completereponse,CR)(47.9%),ORR为87.6%,提示有一部分患者疗效不佳。有报道称门冬酰胺合成酶(Asparaginasesynthetase,ASNS)可以作为门冬酰胺酶治疗卵巢癌和急性淋巴细胞白血病疗效的预测指标。[目的]探讨ASNS的表达水平与门冬酰胺酶治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL疗效之间的关系。[方法]本实验收集了32例初治ⅠE和ⅡE期ENKTL患者的蜡块,用定量PCR和免疫组化检测了ASNS的]mRNA和蛋白质表达水平,比较了不同疗效组之间患者ASNS的mRNA和蛋白质表达水平,并且对ASNS的nRNA和蛋白质表达水平和远期疗效进行了秩相关检验。[结果]疗效较好的患者的ASNSmRNA和蛋白质表达水平明显低于疗效较差的患者,ASNS的mRNA和蛋白质都与OS及PFS呈负相关,且ASNS蛋白质表达水平与OS和PFS的相关性更高,呈高度负相关,rs分别为-0.77和-0.71,P值均小于0.000。这可能因为ASNS蛋白质直接负责门冬酰胺的合成。[结论]本实验提示ASNS的表达水平,尤其是蛋白质表达水平,可以作为门冬酰胺酶治疗ⅠE和ⅡE期ENKTL疗效的预测指标。
【作者】唐兰花；
【导师】钟美佐；
【作者基本信息】中南大学，临床医学，2014，博士
【关键词】结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)；门冬酰胺合成酶；左旋门冬酰胺酶；放疗；CHOP；

【参考文献】
[1]李岩.居住权制度的立法研究[D].吉林大学,民商法学,2004,硕士.
[2]周霞.论中国合唱艺术中的民族语言特质[D].西南师范大学,音乐学,2004,硕士.
[3]王洁琳,朱晓宁.基于SLP的石家庄铁路物流中心平面布局规划设计[J].物流技术,2014,09:151-154.
[4]刘丽娟.论哈贝马斯对历史唯物主义的重建[D].黑龙江大学,马克思主义哲学,2013,硕士.
[5]赵波.CEF感染ALV-J后2、3号染色体微卫星不稳定性的研究[D].南京农业大学,临床兽医学,2012,硕士.
[6]李彦锦.颈前路椎间植骨融合内固定治疗Ⅱ型及Ⅱa型Hangman骨折的临床疗效观察[D].湖北中医药大学,中医骨伤科学（专业学位）,2013,硕士.
[7]魏爱华.嘉兴移动客户感知评价系统的设计与实现[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[8]俞建浓.政府干预、资本深化与就业弹性：理论与经验证据[D].浙江大学,财政学,2013,硕士.
[9]周芬芬.技术创新对江苏省出口的影响研究[D].南京财经大学,国际贸易学,2012,硕士.
[10]戴铁牛.微处理机在自动测量控制系统中的应用学术交流会在杭召开[J].冶金自动化,1981,02:64-65.
[11]王涛.起重机操纵动作分析与人机工效评价研究[D].哈尔滨工业大学,设计学,2014,硕士.
[12]石松林.内蒙古准格尔煤田晚古生代煤系富铝矿物特征及成因[D].中国矿业大学（北京）,矿物学、岩石学、矿床学,2014,博士.
[13]施巍巍.中国学生英语写作中衔接手段使用的错误分析[D].大连海事大学,外国语言学及应用语言学,2004,硕士.
[14]岳晓.中科院寒旱所员工绩效考核体系改进研究[D].兰州大学,工商管理,2012,硕士.
[15]李炜.香港新加坡REITS市场及其上市中国地产REITS分析[D].上海交通大学,工商管理,2013,硕士.
[16]刘亚雷,顾晓辉.确定性核粒子群的粒子滤波跟踪算法及其CRLB推导[J].控制与决策,2012,05:741-746.
[17]崔艳飞.毕业音乐会设计[D].中国音乐学院,音乐,2014,硕士.
[18]李红梅.OFDMA下行链路系统中无线资源分配算法研究[D].西南交通大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[19]李想.论环境优先原则作为环境法基本原则的正当性[D].吉林大学,环境与资源保护法学,2013,硕士.
[20]孙成禹,张文颖,倪长宽,丁玉才.能量约束下的高斯射线束法地震波场正演[J].石油地球物理勘探,2011,06:856-861+1012+830.
[21]程之牧,孙建中,姜志祥.上海城市遥感应用研究的现状与展望(续)[J].上海建设科技.1996(01)
[22]赵海明.近场测量及误差分析[D].西北工业大学,电磁场与微波技术,2004,硕士.
[23]张星星.基于65nm工艺的寄存器堆设计技术研究[D].复旦大学,微电子学与固体电子学,2012,硕士.
[24]张晨琛.高速公路网风险评估理论[D].北京交通大学,交通安全工程,2014,博士.
[25]孙鹏.基于WEKA数据挖掘的无线建模系统中的设计和实现[D].华中科技大学,软件工程,2013,硕士.
[26]苏晓明.阳离子表面活性对电活性物质的影响和应用研究[D].淮北师范大学,分析化学,2014,硕士.
[27]冯斌,蒋玉明,傅静涛,洪建宇.网格技术在行业资源共享中的应用研究[J].计算机应用研究,2005,12:190-192.
[28]刘菁.论马克思主义政党的先进性和纯洁性[D].西南大学,马克思主义基本原理,2014,硕士.
[29]徐帆.DM与DW技术在CRM系统中的应用[J].重庆工学院学报,2005,03:62-65.
[30]王然.我国商业银行资本缓冲、信贷增长与经济周期关系的实证研究[D].重庆大学,金融学,2014,硕士.
[31]汪龙强.TIF1γ基因启动子区域突变和甲基化与非小细胞肺癌发生关系的研究[D].苏州大学,遗传学,2014,硕士.
[32]周立法.多功能过滤装置在原料药生产中的应用[J].机电信息.2003(06)
[33]沈睿,孙方娇.电力企业信息化建设浅谈[J].南方经济,2003,07:63-65.
[34]夏天.沉默缺氧诱导因子HIF-1α基因对视网膜母细胞瘤生长与凋亡的影响[D].郑州大学,眼科学,2013,博士.
[35]蒋晔.大型地下车站基坑施工对周边环境的影响分析[J].城市轨道交通研究.2008(06)
[36]王建国,文正秋.计算机网络技术在转炉生产中的应用[J].冶金自动化,2003,02:65-67.
[37]刘桂丽.神经梅毒患者外周血液淋巴细胞亚群及脑脊液指标分析[D].厦门大学,微生物学,2014,硕士.
[38]杨天洁.南昌市新能源汽车产业发展战略研究[D].南昌大学,产业经济学,2012,硕士.
[39]董丽娜.汉语幼儿表达三种汉语指类句的发生研究[D].辽宁师范大学,发展与教育心理学,2011,硕士.
[40]蓝帅.农户林权流转意愿影响因素实证分析[D].北京林业大学,林业经济管理,2013,硕士.
[41]殷勤.基于站群系统数字化科普资源共享平台设计与实现[D].厦门大学,软件工程,2014,硕士.
[42]吴莉斯.基于活动教学的中职语文应用能力培养策略研究[D].华中师范大学,学科教育,2013,硕士.
[43]胡凌飞.水稻抗虫相关基因OsWRKY53及OsHI-PSKR的功能解析[D].浙江大学,农业昆虫与害虫防治,2014,博士.
[44]唐中华.电负性容性耦合等离子体诊断及材料表面处理[D].苏州大学,等离子体物理,2013,硕士.
[45]张雪丽,刘多.CAMEL3业务控制点(SCP)设备技术规范简介[J].电信网技术.2003(05)
[46]杨先龙.钢轨粗磨机变频PLC控制系统的设计[D].西南交通大学,机械工程,2014,硕士.
[47]王旭光.东营水城雪莲大剧院项目预算评审风险研究[D].山东大学,工业工程（专业学位）,2012,硕士.
[48]蔡易洁.南大港湿地及周边园区生态健康综合评价研究[D].河北师范大学,地图学与地理信息系统,2014,硕士.
[49]杨旭怡.违法无效合同判定的标准、理念与方法[D].上海交通大学,民商法学,2013,硕士.
[50]常红.基于65nm SRAM的低失调灵敏放大器的分析与设计[D].安徽大学,电路与系统,2014,硕士.